پایان نامه رایگان با موضوع افراد مبتلا

ه دراعضای خانواده افراد مبتلا بهHNPCC به فراوانی رخ می دهد. در این سندرم بدخیمی های کولورکتال به صورت وقوع در زمان های متفاوت 75 و وقوع همزمان 76 می توانند رخ دهند.
میانگین سن تشخیص در این افراد حدود 42 سال است. از نظر آسیب شناسی بافتی 77 سرطان های کولورکتال مربوط بهHNPCC غالبا کارسینومای موسینی یا با تمایز کم هستند. با این که این خصوصیات نشانه78پیش آگهی ضعیف هستند، ولی چنین بیمارانی نسبت به بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال تک گیر،بقای بهتری دارند(38).
علت این بیماری نقص در ژن های ترمیمی79DNA ،به ویژه hMSH6 روی کروموزم 2p16 ،hMLH1 روی کروموزم3pو hMSH2 روی کروموزم 2p می باشد. دسته ژنهای ترمیمی مانند یک واحد عمل می کنند و می توان آنها را به عنوان یک تیم ترمیمی 80 در نظر گرفت که جهش در هریک از این ژنها نرخ موتاسیون را 100 تا 1000 برابر افزایش می دهد. غیر فعال شدن این ژنها، هم نیازمند جهش در لایه زایشی و هم سوماتیک است. بنابراین جهش ها هتروزیگوت هستند. این نقایص موجب ناپایداری مایکروستلایتها در اثر خطای همانند سازی می گردد که در 90 درصد بیماران HNPCC دیده می شود. تجمع خطاها در جفت شدن بازها موجب پیشرفت سلول به سمت بدخیمی می شود(39, 40).
15 درصد سرطان های کولورکتال تک گیر نیز ناپایداری مایکروستلایت 81را نشان می دهند، ولی دراینجا از کار افتادن ژنهای ترمیمی بر خلاف HNPCC به جای جهش، از طریق مکانیزم های اپی ژنتیکی و توسط هایپرمتیلاسیون جزایرCpG در پروموتر این ژن ها صورت می گیرد.
انواع بیماری HNPCC:
الف) سندرم فامیلی لینچ 82یا سرطان کولورکتال مخصوص یک نقطه83:
در این نوع بیماری، فقط سرطان کولورکتال به ارث می رسد.
ب) CFS یا سندرم لینچ :??
علاوه بر کارسینوم کولورکتال، در این بیماری، خطر زیادی برای آدنوکارسینوم اندومتر و دیگر اندام ها در شجره نامه وجود دارد(41).
1-2-10-3-2-3- پولیپوز جوانی 84
پولیپهای جوانی، ضایعاتی هامارتوم 85 و دارای کیستهای پر از موکوس می باشند. اکثریت افراد مبتلا، درنوزادی یا در اوایل 4 سالگی دارای یک یا دو پولیپ در رکتوسیگموئید کولون می باشند. علایم معمول آن خونریزی راست روده و کم خونی می باشد. الگوی وراثتی این بیماری به صورت اتوزومال غالب است. سرطان کولورکتال در این افراد در سن 20 تا 40 سالگی بروز می کند(38, 42).
1-2-10-3-3-سرطان کولورکتال تک گیر
بدخیمی تومورهای جامدوابسته به تغییرات ژنتیکی متعدد است(43). کسب چنین تغییراتی نیز به ناپایداری ژنتیکی86 بستگی دارد(44). به طور کلی دو نوع ناپایداری ژنتیکی تشخیص داده شده است: اول: سرطان های کولورکتالی که87 RER مثبت بوده و در آن ها تغییرات توالی جزئی تحت عنوان ناپایداری مایکروستلایت (MSI) به علت نقص در ژنهای ترمیمی88 DNA صورت می گیرد.
دوم: سرطان های کولوکتالی که RER منفی بوده و در آنها حذف و اضافه های کروموزومی تحت عنوان ناپایداری کروموزومی (CIN) صورت می گیرد(41).
این تحمل زیاد نسبت به آسیبهای DNA و انتخاب جهش های ژنهای ترمیمی در تومورهای RER مثبت یا جهش های پیش برنده ناپایداری کروموزومی در تومورهای RER منفی به دلیل تاثیر این عوامل روی افزایش رشد تومور است. این جهش ها لزوما موجب افزایش بقای سلولی که در آن اتفاق افتاده اند، نمی شوند، بلکه برخی ژنهای دخیل در ناپایداری ژنتیکی در تنظیم آپوپتوز نیز نقش دارند. بنابراین ابتدا انتخاب اولیه علیه آپوپتوز صورت گرفته و سپس افزایش در نرخ جهش به صورت یک مزیت انتخابی طولانی مدت صورت می گیرد(45).
1-2-10-3-4-ژنتیک سرطان کولورکتال
حجم وسیعی از اطلاعات به دست آمده از آنالیزهای مولکولی در طی دهه اخیر مبین این واقعیت است که سرطان یک بیماری ژنتیکی است و در آن ژن هایی که در حالت وحشی خود نقش های کلیدی در تنظیم رشد، تمایز و مرگ برنامه ریزی شده سلول را دارند، طی چندین مرحله که از نظر بالینی در ترانسفورماسیون بدخیمی نیز قابل تشخیصند، تغییر پیدا می کنند. موفقیت در درمان سرطان نیازمند فهم رفتار و نحوه گسترش تومور است. مطالعات مولکولی نشان داده اند که تاریخچه طبیعی تمام سرطان های کولورکتال یکسان نیست. اگر مارکرهای ژنوتیپی که به رفتار تومور و پیش آگهی بیمار ارتباط دارند، تعیین شوند، می توانند به پیشگویی دقیقتر پیش آگهی و درمان بیماری کمک کنند(24).
بنابراین دو مسیر ژنتیکی را در سرطانزایی کولورکتال تک گیر در نظر می گیرند:
1) مسیر ترمیمی جفت بازهای ناجور89 (MMR)
2) مسیر فقدان هتروزیگوتی90 (LOH)
1-2-10-3-4-1-مسیر ترمیمی جفت بازهای ناجور (MMR)
ژن ترمیمی که غیر فعال شدن آن بیش از بقیه در سرطان کولورکتال تک گیر نقش دارد،hMLH1 است که این امر با هایپرمتیلاسیون ناحیه پروموتری آن صورت می گیرد(46). جفت بازهای ناجور غالبا در توالی های تکراری اتفاق می افتند که در مایکروستلایتهای غیر کد کننده شایعند. اما برخی ژنها نیز محتوی توالی های تکراری کوتاه هستند و بنابراین در معرض خطر جهش قرار دارند. برخی از این ژنها که در سرطان های کولورکتال MSI نیز جهش پیدا می کنند، از این قرارند:
CDX2 ،(85) E2F-4 ،(84) hMSH6 ،(84) hMSH3 ،(83) BAX ،(82) IGF2R ،(81) TGF?RII(86),
Caspes-5(87)
جهش در توالی های تکراری ژنهایی که در بالا اسامی آنها برده شد، فقط در سرطان هایی که ناپایداری مایکروستلایت بالا دارند، اتفاق می افتد. برخی محققان در سال 1995 دریافتند که ناپایداری میکروستلایت در سلولهای RER مثبت، موجب بیان غیر طبیعی TGF?IIR91 روی سطح این سلولها می شود. در نتیجه، این گیرنده قادر به اتصال به TGF? ،که خاصیت سرکوبگری تومور را دارد، نخواهد بود و سلول قدرت پاسخ به محرک های ،ممانعت کننده رشد را از دست می دهد(47).
1-2-10-3-4-2-مسیر LOH
در سرطان های کولون RER منفی، ناپایداریهای کروموزومی شامل حذفها و اضافه ها توسط فلوسیتومتری92 DNA و انجام کاریوتایپ93 تشخیص داده می شوند. محلهایی که غالبا در سرطان کولورکتال دچار حذف شده و از دست دادن هتروزیگوسیتی (LOH) را نشان می دهند، شامل 5q (واجد ژن APC)،17p (واجد ژن p53) و 18q(حداقل واجد 3 ژن DCC ،DPC4/SMAD4 وMADR2) هستند(43). از دست دادن این اللها دربافتهای نرمال اطراف نئوپلاسمهای کولورکتال یافت نشده است. ولی حذف 5q در انتقال از اپی تلیوم کولون نرمال به آدنومای خوش خیم و حذ ف 17p در انتقال از آدنوما به کارسینوما اتفاق می افتند. به عبارتی، آدنومای کولورکتال در ابتدا با غیرفعال شدن ژنAPC از طریق جهش یا LOH ایجاد می شود و ناحیه ای که در آن جهش ها در ژن APC اتفاق می افتند، در کدونهای 1286-1513 واقع شده است(48). مکانیزمهای دقیق ایجاد ناپایداریهای کروموزومی هنوز شناخته نشده اند. اما ممکن است چک پوینت G2/M چرخه سلولی به ویژه چک پوینت دوک در این امر نقش داشته باشد.
1-2-10-3-4-3-مسیر آدنوما-کارسینوما94
مسیر ژنتیکی که Vogelstein و Fearon در سال1988 پیشنهاد کردند بر اساس پیشرفت از آدنوما به سمت کارسینوما است که در مورد غالب سرطان های کولورکتال صادق است. با اینکه تجمع کلی جهش ها در این مسیر، عامل اصلی به حساب می آید، ولی جهش در ژنهای دخیل در سرطان کولورکتال در این مدل، در غالب سرطان های کولورکتال دارای ترتیب خاصی است(43).
این مدل بیش از 15 سال قبل ارائه شده است. در طی این مدت، جهش های دیگری که به میزان بالا در سرطان کولورکتال اتفاق می افتند نیز تعیین شده اند، و مدل اصلی را می توان تا حد زیادی تکمیل نموده و مسیرهای دیگری را نیز برای توسعه سرطان مورد توجه قرار داد (24).
1-2-10-3-4-3-1شروع سرطان کولورکتال
شروع های متفاوتی را می توان برای سرطان کولورکتال در نظر گرفت.
1-در 75 درصد سرطان های کولورکتال تک گیر، جهش های ژن سرکوبگر تومور APC در محل 5q21-q22 در آدنوماهای اولیه اتفاق می افتد که به صورت پروتئین APC دم بریده یا حذف اللی است. جهش های لایه زایشی این ژن در ایجاد FAP نقش دارند(49, 50).
پروتئین سرکوبگر تومور APC بصورت دایمر و از طریق اندرکنش با اسکلت سلولی و کنترل تقسیم و آپوپتوز سلول، نقش خود را ایفا می کند(51, 52).
2- جهش های ژنهای MMR در بیماران HNPCC موجب افزایش درنرخ جهش(از جمله جهش درAPC ) می شوند و بنابراین در شروع سرطان نقش دارند. ولی جهش های ژنهای MMR در سرطان های کولورکتال تک گیر، بصورت سوماتیک و پس از جهش APC اتفاق می افتند و بنابراین بجای شروع درپیشرفت تومور نقش دارند(53, 54).
3-مسیر هامارتوما -95 آدنوما- کارسینوما نیز پیشنهاد شده است. ژنهای متعددی مربوط به سندرمهای هامارتوما شناسایی شده اند.از جمله ژن LKB1 که جهش در آن موجب سندرم پوتز- جگرز 96می شود و ژنهای pTEN وSMAD4 که جهش در آنها به ترتیب در سندرم پولیپوز جوانی و سندرم کاودن97 دخالت دارند(55, 56).
4-مسیر پولیپ هایپرپلاستیک-آدنوما-کارسینوما نیز تایید شده است(57).
1-3-تومور مارکرها:
در سال 1946 برای اولین بار در پی آزمایشات هنری بنس جونز تومورمارکرها توصیف گردید.
تعاریف مختلفی برای تومور مارکرها وجود دارد،اما می توان گفت اکثر محقیقن تعریف زیر را بر گزیده اند:
“ملکول یا ماده ای که می تواند از نظر کمی یا کیفی در شرایط قبل سرطان یا در حین سرطان دچار تغییر شود.”تومور مارکرها خود می توانند دارای ماهیت DNA,mRNA,ویا پروتئین باشند.تومور مار کرها را می توان در نمونه خون ،بافت و مدفوع مورد ارزیابی قرار داد.(58, 59)
1-3-1-گروه بندی تومور مارکرها:
با توجه به نحوه بررسی تومور مارکرها را می توان در گروه بندی های متفاوتی قرار داد :
1)تومور مارکرهای تشخیصی :که در تشخیص بدخیمی ها کمک بسزایی انجام می دهند.
2) تومور مار کرهای پیش آگاهی دهنده : که به عنوان یک ابزار برای تشخیص عود مجدد سرطان پس از خارج کردن بافت تومور از بدن می باشند.
3) پری داکتیو 98تومور مارکرهای: که پاسخ بدن به درمان را نشان می دهند.
اما بطور کلی می توان تومور مار کرها را به دو گروه اساسی تقسیم بندی کرد:
1)تومورمارکرهای مختص به نوع خاصی از سرطان99.
2)تومور مارکرهای مختص به نوع خاصی از بافت100.(58)
1-4-متد های سنجش تومور مارکرها:
روش های رایجی را که می توان جهت سنجش تومور مارکر ها نام برد: تکنیک های همانند الایزا برای سنجش میزان تومور مارکرها در سرم و از ایمنوهیستو شیمی در سنجش های بافتی است.که در این روشها تعداد کمی تومور مارکر در یک زمان قابل بررسی هستند.(60)
1-4-1- ایمونو هیستو شیمی:
ایمونوهیستوشیمی (IHC) ،یا ایمونوسیتو شیمی روشی برای لوکالیزه کردن بعضی از انواع آنتی ژنهای ویژه در بافتها و یا سلولها است که بر پایه شناسایی آنتی ژن-آنتی بادی است.این روش از اختصاصیت اتصال آنتی بادی به آ نتی ژن مربوط به خود در سطوح میکروسکوپ نوری استفاده می کند.( 62,63)
Taylor و همکاران اهمیت فوق العاده استفاده از تکنیک ایمونوهیستوشیمی را برای برشهای روتین پارافینی در سال 1974 نشان دادند.آنها نشان دادند که امکان مشاهده حداقل بعضی از آنتی ژنها در بافتهایی که به صورت روتین پروسس شده بودند،با روش ایمونوهیستوشیمی وجود دارد.(64).
بعد از این مطالعه اولیه،پاتولوژیستها برای افزایش توانایی انجام دادن رنگ آمیزی IHC بر روی برشهای فرمالین-پارافین تلاش کردند(64,65).
تا امروز تلاشهای زیادی برای یافتن یک ماده فیکساتور موثر و جایگزین فرمالین انجام شده است که این ماده فیکساتیو بتواند علاوه بر حفظ آنتی ژنیسیته، نمای مورفولوژیک را نیز حفظ نماید ولی هیچ ماده موثری به این منظور یافت نشده است(66).
ایمونوهیستوشیمی، روشی برای جایگزینی هیستوشیمی نمی باشد

مطلب مرتبط با این موضوع :  مقاله رایگان درموردسلسله مراتب

دیدگاهتان را بنویسید