مقاله رایگان با موضوع اینترلوکین-6، بیماران مبتلا، بیماری پارکینسون، نارسایی مزمن کلیه

دانلود پایان نامه

پلیمراز86 (حدادزاده،1374 ).

13-2- آدنوزین دآمیناز
آدنوزین دآمیناز یک آنزیم سیتوپلاسمی است که برای تولید و تکثیر لنفوسیتها ضروری است (بوث و همکاران،2012). این آنزیم به خصوص در سیستم لنفاوی مانند ندولهای لنفی، طحال و تیموس یافت میشود (کریستالی و همکاران، 2001). تحقیقات نشان میدهد آدنوزین دآمیناز فقط در درون سلول نیست و در خارج سلول نیز آن را میتوان یافت که برای اتصال به غشا سلول 3 مولکول در سطح غشا وجود دارد (صبوری، 2003). آدنوزین دآمیناز یک گلیکوپروتئین است که از یک رشته پلیپپتیدی با 311 اسید آمینه تشکیل شده است. این آنزیم در سال 1984 توالی یابی شد (دادونا، 1984). آدنوزین دآمیناز 2 ایزوآنزیم دارد که به صورت ADA-I و ADA-II نامیده میشوند (نیدزویکی، 1991).
ساختار کریستالی آدنوزین دآمیناز در موش به صورت یک پلیپپتید 8 رشتهای است از رشتههای موازی آلفا و بتا میباشد. این رشتهها به وسیلهی 9 باند هیدروژنی به هم متصل شدهاند. در انتهای رشته بتا COOH-terminal قرار دارد که جایگاهی برای مهار کنندهها87یا جایگاهی برای یون روی میباشد.عنصر روی، کوفاکتور آنزیم آدنوزین دآمیناز است (ویلسون و همکاران، 1991).
بسیاری از آنزیمها در سنتز پورینها دخالت دارند که آدنوزین دآمیناز یکی از آنها میباشد. آدنوزین دآمیناز در تمام بافتهای بدن پستانداران حضور دارد. PNP88 و XOD89 نیز از آنزیمهای مسیر سنتز پورین هستند. PNP یک آنزیم سلولی است و مانند آدنوزین دآمیناز در بافتهای بدن توزیع زیاد ی دارد. همچنین از سلولهای T تمایز یافته آزاد میشود. اما بیشترین مکان فعالیتش در گرانولوسیتهای خون محیطی و بافتهای لنفوئیدی است (موریواکی و همکاران، 1999).
همهی ایزوآنزیمهای آدنوزین دآمیناز و بخصوص ایزوآنزیم ADA-II در مرحله ی عود کنندهی لوپوس اریتماتوس سیستمیک افزایش مییابد زیرا ماکروفاژها منبع اصلی ایزوآنزیم ADA-II هستند و این سلولها در این بیماری افزایش مییابند (ریبرا و همکاران، 1987). همچنین افزایش آدنوزین دآمیناز را در بیماری همولیتیک بدون اسفروسیت مزمن نیز میبینیم (صبوری، 2003).ری و همکاران (2010) اظهار داشتند که میزان آدنوزین دآمیناز در التهاب و سرطان معده در اثر آلودگی با هلیکتوباکتر پیلوری افزایش مییابد(ری و همکاران، 2010). افزایش میزان آدنوزین دآمیناز در سرم خون در تشخیص بیماری AOSD90 که بیماریای با سبب شناسی ناشناخته میباشد، بسیار کمک کننده است(زان و همکاران،2012). گزارش شده که در سرم حیوانات اهلی در اثر بیماریهایی مانند کم خونی گاوها، هپاتوپاتی سگها و دیستروفی عضلانی برهها میزان آدنوزین دآمیناز افزایش مییابد(آلتوگ و همکاران،2007).
کاهش عملکرد آنزیم آدنوزین دآمیناز در SCID91 میباشد (صبوری، 2003). کاهش فعالیت آدنوزین دآمیناز سرم در گربههای آلوده به رتروویروس، گربههایی که با متیل پردنیزولون درمان شدهاند و در سگهایی که Deoxycoformycinـ2 که یک مهارکننده اختصاصی آدنوزین دآمیناز است، تجویز میشود گزارش شده است(آلتوگ و آگوگلو، 2007، آلتوگ و همکاران،2007).
عملکرد غیر نرمال آنزیم آدنوزین دآمیناز در برخی سرطانهای خون قابل مشاهده است (مورای و همکاران، 1985). این عملکرد غیر نرمال در AIDS92(مورای و همکاران، 1985)، سل(بانالز و همکاران،1999)، استرس(میاهارا و همکاران، 1998) و بیماری پارکینسون نیز دیده شده است (کیبا و همکاران، 1995).
مهارکنندههای آنزیم آدنوزین دآمیناز داروها یا شبه داروهایی هستند که بر ضد سرطان یا بیماریهای ویروسی استفاده میشوند و آنالوگ آنزیم آدنوزین دآمیناز هستند (صبوری، 2002).

14-2- سیتوکینها93
دفاع در برابر ارگانیسمهای بیگانه نظیر ویروسها یا باکتریها توسط ایمنی طبیعی (ذاتی) و ایمنی اختصاصی (اکتسابی) انجام میگیرد. مرحله عملیاتی یا مؤثر در ایمنی طبیعی و ایمنی اختصاصی با هورمونهای پروتئینی بنام سیتوکینها همراه است. در ایمنی ذاتی سیتوکینهای مؤثر را بیشتر بیگانه خوارهای تک هستهای تولید میکنند، بنابراین به آنها مونوکین میگویند. مونوکینها اگرچه پس از تحریک بیگانه خوارهای تک هستهای با میکروبها ترشح میشوند اما لنفوسیتهای T تحریک شده با آنتی ژن (بخشی از ایمنی اختصاصی) نیز باعث القای تولید مونوکینها از سلولهای بیگانه خوار میشوند (ارای و همکاران، 1990). در ایمنی اختصاصی بیشتر سیتوکینها از لنفوسیتهای T فعال شده تولید میشوند. بنابراین این مولکولها را لنفوکین مینامند. سلولهای T سیتوکینهای گوناگونی را ترشح میکنند که در تنظیم رشد و دگرگونی (تمایز) جمعیتهای مختلف لنفوسیتی موثر هستند و نقش بسیار مهمی در (مرحله فعال شدن) پاسخهای ایمنی وابسته به سلول T دارند (ارای و همکاران، 1990)
فعالیت سایر سیتوکینهای حاصل از لنفوسیت T، فعال کردن و تنظیم سلولهای التهابی از قبیل بیگانه خوارهای تک هستهای،‌نوتروفیلهاو ائوزینوفیلهامیباشند. این سیتوکینها مولکولهای عملیاتی (اثرگذار) ایمنی سلول و مسئول ارتباط بین سلولهای ایمنی و سیستم التهابی هستند. بالاخره، ‌هم لنفوسیتها و هم بیگانهخوارهای تک هستهای، ‌سیتوکینهای دیگری تولید میکنند که به آنها عوامل محرک رده سلول (CSFs)94 گفته میشود این سیتوکینها رشد و تمایز لکوسیتهای نارس در مغز استخوان را تحریک و منبع ذخیرهای از سلولهای التهابی را فراهم میکنند (ارای و همکاران 1990).
1-14-2-ویژگی کلی سیتوکینها
1- سیتوکینها در مرحله ایمنی ذاتی و اختصاصی تولید شده و در ایجاد تنظیم پاسخ ایمنی و التهابی دخالت دارند.
2- ترشح سیتوکینها گذرا و خود تنظیم است. به ط
ور کلی سیتوکینها به صورت مولکولهای از قبل ساخته شده ذخیره نمیشوند و تولید آنها با نسخه برداری ژن آغاز میشود. چنین نسخه برداری معمولاً گذرا (موقتی) است. تلفیق یک دوره زمانی کم برای نسخه بردای و عمر کوتاه RNA پیام بر، موقتی بودن ترشح سیتوکینها را توجیه میکند.
3- بیشتر سیتوکینها از سلولهای متفاوت و متعددی ترشح میشوند.
4- سیتوکینها بر ردههای سلولی مختلف اثر می گذارند این ویژگی را پلئوتروپیسم95یا چند اثری میگویند.
5- سیتوکینها اغلب آثار گوناگون و متعددی بر یک سلول هدف دارند که بعضی از این آثار همزمان با تولید بوجود میآیند و برخی دیگر ممکن است طی زمانهای مختلف (دقایق،‌ساعتها، روزها) بروز نمایند.
6- سیتوکینها اغلب فعالیتهای فراوان دارند.
7- سیتوکینها معمولاً بر تولید سیتوکینهای دیگر اثر دارند این کار منجر به آزادسازی آبشار مانند سیتوکینها منجر می شود و بدین ترتیب دومین و سومین سیتوکین در بروز آثار بیولوژیک سیتوکین اولی مؤثر هستند.
8- سیتوکینها غالباً بر فعالیت سیتوکینهای دیگر تأثیر دارند. میان کنش دو سیتوکین ممکن است سبب بازدارندگی96 فعالیت یکدیگر شوند تا آثار دیگری به وجود آید. در بعضی موارد فعالیتهای آن دو تقویتی97 و همسو است و آثار بیش از حد انتظار یا منحصر به فردی ایجاد میشود.
9- سیتوکینها مشابه سایر هورمونهای پلی پپتیدی با اتصال به گیرنده اختصاصی خود در سطح سلول هدف باعث شروع آثار بیولوژیک خود میشوند. سلول هدف ممکن است همان سلولی باشد که سیتوکاین را تولید کرده (اثر برخود یا اتوکراین98) یا از سلولهای مجاور باشد (اثر بر هدف مجاور یا پاراکراین99).
10- بروز گیرنده بسیاری از سیتوکینها با پیامهای اختصاصی تنظیم میشوند.
11- در بیشتر پاسخهای سلولی به سیتوکینها لازم است RNA پیام بر و پروتئین جدید ساخته شود.
12- برای بسیاری از سلولهای سیتوکینها تنظیم کننده تقسیم سلولی یا عامل رشد100 هستند (ارای و همکاران، 1990) (میاجییا و همکاران، 1992).
2-14-2-اعمال سیتوکینها
1- واسطهها یا میانجیهای شیمیایی101 ایمنی طبیعی که از بیگانهخوارهای تک هستهای بعد از تحریک با عوامل عفونی ترشح میشوند.
2- میانجیها و تنظیم کنندههای ایمنی اختصاصی و شامل الف) تنظیم کنندههای مرحله فعال شدن، رشد و تمایز لنفوسیتها ب) تنظیم کنندههای التهاب ایمنی که سبب فعال شدن سلولهای التهابی غیراختصاصی میشوند و هر دو زیر گروه توسط لنفوسیتهای T بعد از شناسایی اختصاصی و پاسخ به آنتیژن تولید می شوند (ارای و همکاران، 1990).
3- محرکهای رشد و تمایز لکوسیتهای نارس که لنفوسیتهای تحریک شده یا سایرسلولها آنها را ترشح میکنند (ارای و همکاران، 1990).

مطلب مرتبط با این موضوع :  منابع و ماخذ پایان نامهافزایش، دمای، فریت، شناسایی

3-14-2- سیتوکینهای مؤثر در ایمنی
سیتوکینهایی که بر ایمنی طبیعی اثر میگذارند مولکولهای حفاظت کننده در برابر عفونتهای ویروسی و مولکولهای آغازگر واکنشهای التهابی دفاعی در برابر میکروبها هستند.

4-14-2- اینترلوکین–6
اینترلوکین–6 گلیکوپروتئینیاست که توسط سلولهای T فعال تولید شده، در تمایز سلولهای Bبه پلاسماسلها نقش دارد. معمولا در حالت طبیعی در سرم یا پلاسما و سایر مایعات بدن یافت نمیشود.در فرایندهای التهابی مانند عفونتها(اندوتوکسمی)، بیماریهای کلاژنی عروق، سیروز الکلی، نارسایی مزمن کلیه، مننژیت باکتریایی، لوپوس اریتماتوس وآرتریت روماتوئید مفصلی افزایش مییابد. اینترلوکین–6 سیتوکینی است که هم در ایمنی ذاتی و هم در ایمنی اکتسابی نقش دارد . فرم فعال اینترلوکین–6 یک همودیمر است که هر زیر واحد آن یک دامین کروی با چهار مارپیچa – میباشد. این سیتوکین توسط بیگانهخوارهای تک هستهای ، سلولهای اندوتلیال عروق ، فیبروبلاستها و سلولهای دیگر در پاسخ به میکروبها و دیگر سیتوکینها ، به ویژه اینترلوکین-1 وTNF ساخته میشود. برخی از سلولهایT نیز توانایی سنتز اینترلوکین-6 را دارا هستند . گیرنده اینترلوکین-6 (IL – 6R ) شامل زیرواحد متصل شونده به سیتوکاین و زیر واحد انتقال سیگنال است که هر دو زیر واحد آن متعلق به خانواده پذیرندههای سیتوکین نوع 1 میباشند . زیر واحد 130 کیلودالتونی انتقال دهنده پیام راgp130 مینامند که جزیی از عوامل انتقال پیام سایر گیرندههای سیتوکین هست. مسیرهای انتقال پیام مختلفی توسط اینترلوکین-6 القا میشود که از جمله مهمترین انها، مسیرهایJak1 و STAT3 میباشند که در نهایت منجر به نسخه برداری از انواع ژنهای مختلف میشود. اینترلوکین-6 اعمال مختلفی را انجام میدهد. در ایمنی ذاتی، تولید پروتئینهای فاز حاد توسط هپاتوسیت ها را تحریک میکند و از این رو در ایجاد اثار سیستمیک التهاب که پاسخ فاز حاد نامیده میشود، شرکت میکند. اینترلوکین-6 که معمولا هماهنگ با عوامل محرک کلونیهای سلولی عمل میکند، محرک تولید نوتروفیلها از سلولهای پیش ساز مغز استخوان است. در ایمنی اکتسابی، رشد لنفوسیتهایB را تحریک میکند که به سلولهای تولید کننده انتیبادی )پلاسماسلها) تمایز مییابند. اینترلوکین-6 همانند یک فاکتور رشد برای پلاسماسلهای نئوپلاستیک (میلوماها) عمل میکند و بسیاری از سلولهای میلوما در حال رشد به طور خود به خود اینترلوکین-6 را به عنوان یک فاکتور رشد اتوکرین ترشح مینمایند. علاوه بر این اینترلوکین-6 میتواند رشد هیبریدوماهای تولیدکننده آنتیبادی را که مشتق از میلوماها هستند را تحریک کند . شواهد نشان می دهد که اینترلوکین-6، واکنشهای ایمنی سلولی را با تحریک تولید برخی سیتوکینهای پیش التهابی (به ویژه اینترلوکین-17) و نیز با
مهار تولید و اثرات سلولهای T تنظیمی، افزایش میدهد. اینترلوکین-6 میتواند به تب و خستگی و پوکی استخوان در بیماران مبتلا به MS کمک کند زیرا برای ماستسلها اینترلوکین-6 ضد اپوپتوزیس است و اینترلوکین-6 میتواند عوارض این بیماری را قویتر کند. سلولهای بنیادی مزانشیمی توانایی سنتز وترشح سیتوکینهای اینترلوکین-6را دارا هستند.اینترلوکین-6 سبب محافظت پوست در برابر آسیبهای ایجاد شده به وسیلهی DMBA میشود. اینترلوکین-6 در تکثیر سلولهای اپیدرمی پوست (کراتینوسیتها) نیز نقش دارد (تیزارد،2000).

مطلب مرتبط با این موضوع :  پایان نامه با موضوعناخودآگاه

5-14-2- اینترلوکین-1 بتا
اینترلوکین-1 توسط ماکروفازهای فعال تولید شده و در تولید و بروزگیرندههای اینتر لوکین-2 تاثیر میگذارد. افزایش آن همراه با TNF-a در شوک چرکی و یا در مایع CSF بیماران مبتلا به مننژیت یا اسکلروز متعدد دیده میشود (تیزارد، 2000).
6-14-2- عامل نکروز دهنده تومور (TNFα)102
TNFα میانجی شیمیایی اصلی پاسخ میزبان به باکتریهای گرم منفی است ولی در پاسخ به سایر ارگانیسمهای عفونتزا نیز نقش دارد. منبع اصلی تولید TNFα ، بیگانهخوارهای تک هستهای فعال شده با لیپوپلی ساکارید103 باکتری هستند. اگرچه سلولهای T تحریک شده با آنتیژن و سلولهای کشنده طبیعی (NK) فعال شده نیز میتوانند این پروتئین را ترشح کنند. بنابراین TNFα میانجی شیمیایی در هر دو نوع ایمنی طبیعی و اختصاصی است و عامل ارتباطی مهم بین پاسخهای ایمنی اختصاصی و التهاب حادمیباشد (گلدیه و باومن، 1994).
آثار بیولوژیک اینترلوکین ـ1 مشابه TNF-α متناسب با مقدار سیتوکین آزاد شده است. در غلظت های کم، فعالیت اصلی اینترلوکین ـ1 ایجاد آثار التهابی موضعی است. اینترلوکین ـ1 برمونوسیتها، ماکروفاژها و سلول اندوتلیال رگ اثر کرده و سبب تحریک تولید اینترلوکین ـ6 میشود. اینترلوکین ـ1 بیگانهخوارهای تک هستهای و سلولهای اندوتلیال را وادار به تولید کموکاینهایی میکند که میتوانند لکوسیتها را فعال کنند (دینارلو، 1996). وقتی مقادیر زیادی از اینترلوکین ـ1 تولید و وارد خون شود آثار اندوکراینی ایجاد خواهد کرد (دینارلو، 1996). بسیاری از اعمال اینترلوکین ـ1 و TNFα مشابه است و این نمونه بارزی از آثار مشترک سیتوکینها است (باتلر، 1995).
TNF-α که بنام کاشکسین104 هم گفته میشود یک سیتوکین پلی پپتیدی متشکل از سه واحد یکسان (هوموتریمر105) است که توسط ماکروفاژها، سلولهای T و B و فیبروبلاستها ترشح میشود و تقریباً برروی همه سلولهای هستهدار اثر میگذارد.TNF-α در پاسخ به محرک (بافت صدمه دیده یا عوامل عفونی) در تمام بدن به گردش در میآمده، سبب فعال شدن نوتروفیلها، ‌تغییر خصوصیات سلولهای اندوتلیال عروق، تنظیم فعالیتهای متابولیک سایر بافتها شده و این اعمال را به همان خوبی فعالیت از بین برنده توموری یا همان خودکشی سلول توموری انجام میدهد (باتلر، 1995).
آثار بیولوژیک اصلی (TNF-α) در غلظتهای کم به قرار زیر است:
سبب بروز گیرنده سطحی جدید در سلولهای اندوتلیال رگها میشود و آنها را برای لکوسیتها (در وهله اول نوتروفیل و بعد مونوسیت) چسبنده میکند. همچنین چسبندگی نوتروفیلها به سلولهای اندوتلیال را افزایش میدهد. این اعمال موجب تجمع لکوسیتها در محلهای التهاب میشود که احتمالاً از مهمترین آثار موضعی آن است (باتلر، 1995).
لکوسیتهای التهابی را برای کشتن میکروبها فعا

مطلب مرتبط با این موضوع :  پایان نامه رایگان درمورد--------، 0.01، 0.32، 0.13

دیدگاهتان را بنویسید